Существует огромное число разнообразных методов получения аминов. В этом разделе будут рассмотрены только наиболее общие и важные из них. Приведенные ниже способы синтеза аминов раз­личаются областью своего применения, доступностью метода и коли­чеством побочных продуктов при реализации требуемого превращения.

21.5.1.Прямое алкилирование аммиака и аминов

Амины получаются при взаимодействии первичных и вторичных алкилгалогенидов с аммиаком. Эта реакция была открыта А.Гофманом в 1849 году и является наиболее простым методом синтеза первичных, вторичных и третичных аминов, а также солей тетраалкиламмония. Реакция алкилгалогенидов с аммиаком или аминами относится к процессам бимолекулярного нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода, в которых аммиак или амин выполняют роль нуклеофильного агента. Переходное состояние такого процесса более полярно, чем исходные реагенты, поэтому скорость реакции резко возрастает в более полярной среде. В качестве растворителя обычно используют этанол или метанол, но более эффективны диполярные апротонные растворители ДМФА, ДМАА. Алкилирование аммиа­ка с целью получения аминов нашло широкое применение в промыш­ленности, но все реже и реже используется в лабораторных усло­виях, поскольку в этой реакции всегда образуется смесь первично­го, вторичного и третичного амина, а при наличии избытка алкилгалогенида и соли тетраалкиламмония.

Катион алкиламмония, как было отмечено выше, обладает свойствами слабой кислоты. В результате переноса протона к молекуле аммиака образуется первичный амин и катион аммония. Первичный амин прояв­ляет свойства более сильного нуклеофильного агента, чем аммиак, и при взаимодействии с алкилгалогенидами дает катион диалкиламмония, из которого далее получается вторичный амин. Этот процесс может продолжаться далее, приводя к третичному амину и даже к соли тетраалкиламмония. Вся последовательность происходящих превращений описывается приведенными выше уравнениями (1)-(7). Соотношение продуктов реакции зависит от соотношения исходных реагентов. Увеличение количества алкилгалогeнида способствует росту доли третичного амина и четвертичной аммониевой соли, в то время как в присутствии избытка аммиака преимущественно об­разуется смесь первичного и вторичного амина. Однако даже при большом избытке аммиака реакцию невозможно остановить на стадии образования только первичного амина. В типичном примере взаимодействия одного моля 1-бромоктана и трех молей аммиака при 20°С получается смесь, состоящая из 45% октиламина, 43% диоктиламина и следов триоктиламина. При большем количестве аммиака доля первичного амина возрастает, но вторичный амин всегда присутст­вует в продуктах реакции.

Таким образом, прямое алкилирование оказывается малоудовлетвори­тельным методом для получения чистых первичных, вторичных и тре­тичных аминов.

21.5.2.Непрямое алкилирование. Синтез первичных аминов по Габриэлю

В 1887 году Габриэль предложил простой и очень удобный об­щий метод получения первичных аминов. Фталимид калия алкилируется под действием алкилгалогенидов с образованием N-алкилфталимида с очень высоким выходом.

Гидразин является наилучшим реагентом для снятия фталоильной защиты с атома азота. Ранее для этой цели использовали щелочной или кислотный гидролиз. Фталимид получается в промышленных ус­ловиях при взаимодействии фталевой кислоты или ее ангидрида с газообразным аммиаком при 300°-350°С. Фталимид представляет собой средней силы N-H кислоту с рК а ~ 8,3. При взаимодействии фталимида с гидроксидом калия в водно-спиртовой среде получается К-соль фталимида. Синтез Габриэля можно рассматривать как один из луч­ших способов получения первичных аминов из первичных и вторичных но не третичных алкилгалогенидов. Этот метод широко используется также и для получения эфировa-аминокислот.

В качестве примера применения реакции Габриэля для получения пер­вичных аминов приведем синтез дофамина - важного синтетического регулятора деятельности центральной нервной системы.

2. Ацилирование и алкилирование аминов

Третичные амины отличаются от первичных и вторичных аминов отсутствием способных к замещению атомов водорода, связанных с азотом. Это различие ясно проявляется при действии ацилирующих и алкилирующих средств; из первичных и вторичных аминов при ацилировании обычно получаются замещенные амиды, тогда как третичные амины выделяются в неизмененном состоянии после прибавления воды или водной щелочи. Атомы водорода в аминогруппе первичных и вторичных аминов могут быть замещены в определенных условиях алифатическим или ароматическим радикалом, или же остатками –СONH 2 , -С1, -Вг и -NO 2 . Эти реакции вкратце рассматриваются ниже.

Ацилирование

Способы, применяемые для ацилирования, могут быть в основном разделены на следующие группы: нагревание аминов с кислотами, взаимодействие аминов с хлорангидридами, бромангидридами или ангидридами кислот и реакция аминов со сложными эфирами, или даже с амидами кислот, дающая обычно худшие результаты.

Первый из этих способов состоит в нагревании амина с избытком соответствующей карбоновой кислоты.

Аналогичным путем получаются высшие гомологи ацетанилида. Этот способ часто применяется для идентификации одноосновных кислот. Интересно отметить, что муравьиная кислота значительно легче, чем ее гомологи, превращается в замещенные формамиды по этому способу. Форманилид легко образуется при нагревании 50%-ной водной муравьиной кислоты с анилином.

Для ацетилирования аминов рекомендуется также пользо­ваться тиоуксусной кислотой. Преимущество этого способа состоит в том, что ацетилирование анилина и его гомологов протекает в этом случае на холоду. Реакция протекает с выделением сероводорода.

Более удобный и распространенный способ получения ацилированных аминов заключается в применении хлорангидридов или ангидридов кислот. Хлорангидрид кислоты реагирует с избытком амина с образованием ацилированного производного и солянокислой соли амина.

Отделение солянокислой соли от ацилированного производного амина основано на их различной растворимости. Обычно реакцию ведут в таком растворителе, в котором соль амина нерастворима. Кроме того, если ацилированный амин нерастворим в воде, солянокислую соль легко удалить промыванием реакционной смеси водой

Если хлорангидрид кислоты сравнительно устойчив к действию воды и холодного водного раствора щелочи, введение ацильной группы может быть осуществлено по способу Шоттена и Баумана. Амин суспендируют в приблизительно 10%-ном водном растворе щелочи и обрабатывают хлорангидридом кислоты, взятым в 1,25-1,5-кратном против теории количестве. При этом реакционную смесь перемешивают или взбалтывают, пока большая часть хлорангидрида не прореагирует. Избыток хлорангидрида разлагают слабым нагреванием реакционной смеси. Образовавшееся трудно растворимое ацильное производное отфильтровывают, промывают водой до полного удаления щелочи и перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Важно, чтобы в процессе реакции водный раствор-все время обладал щелочной реакцией. Этот метод с успехом применяется для хлорангидридов ароматических кислот, арилсульфоновых кислот и пирослизевой кислоты. Следует отметить, что сульфонильные производные первичных аминов растворимы в щелочах, а сульфонильные производные вторичных аминов нерастворимы. На этом основан способ распознавания и разделения первичных и вторичных аминов.

К другим способам ацилирования относятся действие хлорангидрида кислоты на эфирный раствор амина с суспендированным в нем углекислым калием, а также ацилирование в пиридине.

Для ацетилирования первичных ароматических аминов в лабораторных условиях целесообразно пользоваться уксусным ангидридом. Реакция между уксусным ангидридом и анилином или его гомологами протекает очень легко и обычно осуществляется прибавлением уксусного ангидрида к смеси амина примерно с 5-кратным по объему количеством воды. При реакции происходит выделение тепла и смесь быстро густеет, вследствие выделения ацетильного производного. Если амин обладает сравнительно высоким молекулярным весом, обычно удобнее перед прибавлением уксусного ангидрида смешивать основание с разбавленной уксусной кислотой. Применение спирта в качестве растворителя при ацетилировании аминов уксусным ангидридом на холоду имеет то преимущество, что избыток ангидрида легко можно удалить 1-2-кратным выпариванием со спиртом. Ацетилирование уксусным ангидридом в водной или спиртовой среде не дает удовлетворительных результатов при первичных ароматических аминах, содержащих в ядре отрицательные заместители.

Вышеупомянутый способ ацетилирования обладает тем преимуществом, что при этом не наблюдается образования диацетильных производных, что имеет место при применении неразбавленного уксусного ангидрида, например, в результате нагревания 10 г анилина с 40 г уксусного ангидрида в течение 1 часа продукт реакции представляет собой смесь, содержащую 10 г диацетиланилина и 5,6 г ацетанилида18. Наличие заместителей, например -СНз, -NO 2 , -С1, -Вг, в о-положении к аминогруппе благоприятствует образованию диацетильных производных. При нагревании о-толуидина с 4-кратным по весу количеством уксусного ангидрида с обратным холодильником получается диацетил-о-толуидин с прекрасным выходом.

Наличие в ядре ароматического амина нитрогруппы и, в меньшей степени, хлора или брома замедляет реакцию ацетилирования при комнатной температуре. Это явление становится особенно заметным при накоплении отрицательных групп в молекуле. При стоянии раствора 2, 4, б-триброманилина в избытке уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 2 недель ацетильное производное не образуется. Присутствие небольшого количества концентрированной серной кислоты очень сильно катализирует процесс ацетилирования, из 1 в 2, 4, 6-триброманилина в 20 г уксусного ангидрида в присутствии двух капель концентрированной серной кислоты при стоянии в течение 10 мин. при комнатной температуре получается чистый 2, 4, 6-трибромацетанилид. Для выделения продукта реакционную смесь выливают в воду.

Наилучший способ получения ацетильных производных низших алкнланилинов состоит в перегонке смеси равных объемов амина и уксусного ангидрида; выше 200° перегоняется ацетильное производное в довольно чистом состоянии. Многие из этих соединений кристаллизуются при охлаждении.

Третичные амины, благодаря своему строению, не способны к образованию амидов при взаимодействии с хлорангидридами или ангидридами кислот. Однако они могут давать с хлорангидридами продукты присоединения, которые обычно разлагаются при действии воды с образованием исходного амина. Например, продукт присоединения 1 моля пиридина к 1 молю хлористого ацетила при действии спирта превращается в солянокислый пиридин и уксусноэтиловый эфир. Хлористый диаллил также образует продукт присоединения к пиридину. Кроме того, описаны соединения, образующиеся при взаимодействии хлористого бензоила и хлористого ацетила с триэтиламином, пиридином, диметиланилином и некоторыми другими третичными аминами. Продукты присоединения триметиламина к арилсульфохлоридам сравнительно стойки к действию воды и дают хлороплатинаты и хлораураты.

Образование производных мочевины

Соли первичных и вторичных аминов с циановой кислотой более или менее легко изомеризуются с образованием замещенных производных мочевины

RNH 2 HCNO --> RNHCONH 2

Эта реакция аналогична превращению циановокислого аммония в мочевину. Следующие примеры иллюстрируют применение этого способа. Первичные и вторичные амины легко реагируют с эфирами изоциановой кислоты с образованием производных мочевины. Обычно для этой цели применяют фенилизоцианат, который нагревают с эквимолекулярным количеством амина в каком-либо не содержащем гидроксила растворителе, например в петролейном эфире.

Совершенно необходимо предохранять реакционную смесь от доступа влаги и применять лишь тщательно обезвоженные растворитель и амин, так как фенилизоцианат реагирует с водой с образованием дифенилмочевины. α-Нафтилизоцианат более удобен в этом отношении, чем фенилизоцианат, так как он менее чувствителен к действию воды и поэтому при реакции образуется меньшее количество нежелательных побочных продуктов.

Фенилизотиоцианат (фенилгорчичное масло) реагирует с аминами аналогичным образом с образованием соответственных производных тиомочевины. Реакция эта осуществляется в тех же условиях, как и с фенилизоцианатом.

Алкилирование первичных и вторичных аминов

Последовательное замещение алкильными группами атомов водорода, находящихся у азота в первичных аминах, ведет к образованию вторичных и третичных аминов. Введение алкильных групп легко достигается действием на амин соответственного галоидного алкила или алкилсульфата. Состав конечного продукта реакции зависит в значительной степени от относительных количеств взятых в реакцию компонентов, а также и от условий опыта, и обычно очень трудно получить при алкилировании только одно из возможных производных амина и поэтому продукт реакции, как правило, представляет собой смесь вторичного и третичного аминов наряду с значительным количеством непрореагировавшего первичного амина, а часто с примесью некоторого количества соли четвертичного аммониевого основания. Получение сложной смеси при применении галоидного алкила является результатом образования при реакции галоидоводорода, который дает соли с находящимися в реакционной смеси аминами. Распределение галоидоводорода между аминами зависит от их относительной основности, их сравнительного количества, а также от растворимости солей аминов в реакционной смеси. При алкилировании ароматических аминов выделяющийся осадок обычно содержит значительное количество соли исходного амина, а в растворе остается алкилированный амин, который вступает в дальнейшую реакцию с галоидным алкилом. Такие затруднения могут быть преодолены, по крайней мере, до известной степени проведением алкилирования в присутствии веществ, способных связывать образующийся галоидозодород, например, углекислой или двууглекислой соли щелочного металла. Для выделения вторичных аминов, наряду с вышеупомянутыми способами, обычно, за исключением некоторых особых случаев, пользуются способностью вторичных аминов образовывать нитрозамины. При восстановлении нитрозаминов оловом с соляной кислотой или при нагревании их с минеральными кислотами получаются чистые вторичные амины. Другой способ, по которому удается получать вторичные амины с значительно лучшими выходами, основан на способности металлических производных многих замещенных амидов типа RCONHR реагировать с галоидными алкилами. Из продукта алкилирования при гидролизе получается вторичный амин

Для этой цели удобно пользоваться ацетанилидом и его гомологами. Кроме того, применялись и формильные производные первичных ароматических аминов, а также арилсульфонильные производные первичных аминов.

Другой способ получения гомологов метиланилина заключается в нагревании галоидного алкила с большим избытком ароматического амина. По окончании реакции избыток ароматического амина осаждают прибавлением водного раствора хлористого цинка. Этот способ применялся для получения многих алкиланилинов с вполне удовлетворительными результатами. Таким же путем могут быть получены алкиланилины, содержащие третичную алкильную группу. Для алкилирования аминов также можно пользоваться ди-алкилсульфатами. Впрочем, обычно, этот способ ограничивается применением имеющегося в продаже диметилсульфата. Алкилирование по этому способу проводится в индиферентном растворителе или в присутствии водной щелочи, причем последняя модификация имеет более широкое применение. Вместо диалкилсульфатов можно1 применять эфиры арилсульфоновых кислот. Спирты вступают в реакцию с солями первичных ароматических аминов, примерно, при 200° с образованием моно- и диалкилариламинов. Эта реакция имеет применение в промышленности; для получения метиланилина нагревают при 180° смесь 55 частей солянокислого анилина и 16 частей метилового спирта. Для получения диметиланилина смесь 80 частей анилина, 78 частей метилового спирта и 8 частей серной кислоты нагревают в автоклаве до 235°. В лабораторных условиях можно вместо серной кислоты пользоваться другим катализатором, например йодом. Еще более активным катализатором в этой реакции является смесь порошкообразной меди с бромистым натрием или смесь галоидных солей меди и натрия Вторичные амины могут быть также получены восстановлением. Эта реакция может быть осуществлена электролитическим путем, действием цинковой пыли и водной щелочи натрия в спиртовой среде или муравьиной кислоте.

Новый способ получения метальных производных α- и β-нафтиламинов предложен Родионовым и Введенским. Для получения моно- и диметильных производных применяется действие метилового эфира р-толуолсульфоновой кислоты на соответствующий амин.

Другой интересный способ получения вторичных аминов основан на взаимодействии азометинов с йодистыми алкилами, причем образуются соединения, которые по прибавлении воды или спирта расщепляются на вторичный амин и альдегид.

Арилирование первичных и вторичных аминов

Введение в аминогруппу ароматического остатка обычно сопряжено с некоторыми затруднениями, вследствие малой реакционноспособности галоида в ароматических соединениях. Например, хлорбензол и бромбензол не вступают в реакцию с анилином в условиях, аналогичных применяемым для получения этиланилина. Впрочем, в присутствии медной бронзы или йодистой меди эта реакция протекает более гладко.

При взаимодействии третичных аминов с йодистыми алки­лами образуются соли четвертичных аммониевых оснований. Общий способ получения таких соединений состоит в смешении обоих компонентов, иногда в каком-либо подходящем растворителе. Реакция протекает при комнатной температуре или при нагревании по схеме.

R""R"R"N + RHal -> R""R"R"RNHal

Реакция образования солей четвертичных аммониевых оснований часто применяется для идентификации третичных аминов, причем в качестве реактива наибольшее применение имеет йодистый метил. Рекомендуется также пользоваться для этой цели метиловым эфиром р-толуолсульфоновой кислоты. Ниже приводятся общие условия реакции для получения р-толуол-сульфоновокислых солей четвертичных аммониевых оснований.

При взаимодействии третичных аминов с йодистыми алкилами образуются соли четвертичных аммониевых оснований. Общий способ получения таких соединений состоит в смешении обоих компонентов, иногда в каком-либо подходящем растворителе. Реакция протекает при комнатной температуре или при нагревании по схеме

R""R"R"N + RHal -> R""R"R"RNHal

Вместо галоидных алкилов можно пользоваться диалкилсульфатами или алкиловыми эфирами ароматических сульфоновых кислот, причем получаются сернокислые или арилсульфоновокислые соли соответствующих четвертичных аммониевых оснований.

Соли четвертичных аммониевых оснований образуются не только в результате взаимодействия галоидных алкилов или эфиров ароматических сульфоновых кислот с третичными амидами, но и при действии эфиров йодуксусной кислоты на некоторые амины. Легче других вступают в эту реакцию бензилпиперидин, алифатические третичные амины и хинолин. В некоторых случаях для получения четвертичных аммониевых солей.

Легкость образования четвертичных аммониевых солеи сильно зависит от характера исходных соединений.

Наличие заместителей в о-положении к аминогруппе оказывает замедляющее действие на скорость реакции, что ясно видно из сравнения констант, для диметил-о-, -т- и р-толуидина, а также для хинолина и изохинолина. Это явление еще более резко выражено при наличии двух заместителей в о-положении к аминогруппе.

Например, третичные амины (III) и (IV) не реагируют с йодистым метилом при 100°, тогда как изомерные им амины, обладающие другим строением, сравнительно легко образуют четвертичные аммониевые соли

Диметилмезидин (V) и диметиламинопентаметилбензол (VI) также не способны к образованию четвертичных аммониевых соединений

N-метилакридиния), и осадок (5-окси-N-метилакридан) окисляют хромовым ангидридом. Акридон сульфируется и нитруется в положения 3 и 3,7, а при бромировании дает 2,3-дибромпроизводное. Мною апробирован метод получения акридона из фенилантраниловой кислоты. Выбранная реакция принадлежит к реакциям замыкания цикла. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Реакции замыкания цикла. Типы реакций. Реакции замыкания...

Получаемый ПВХ отличается высокой полидисперсностыо и широким молекулярно-массовым распределением. Достоинства полимеризации в массе: высокая чистота полимера, его повышенные электроизоляционные свойства, прозрачность изделий. Производство поливинилхлорида в суспензии Большая часть ПВХ производится суспензионным методом, обеспечивающим высокое качество полимера (со сравнительно узким...

И, конечно же, за многими другими, которые будут получены, - будущее. В этом направлении и работают многие НИИ и исследователи. Аспекты поиска новых лекарств, изыскание новых лекарственных веществ состоит из трех основных этапов: химический синтез, установление фармакологической активности и безвредности (токсичности). Такая стратегия поиска с большой затратой времени, реактивов, животных, труда...

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего N-алкилирование (арилирование) можно рассматривать как реакции нуклеофильного замещения (S N 2, S N Ar и др.) или нуклеофильного присоединения (A N) . Особенности рассматриваемого процесса в большой степени зависят от используемого реагента.

Алкилирование аминов галогенидами идет по схеме:

Процесс сопровождается выделением галогеноводорода , который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому в реакционную массу добавляют вещества, связывающие кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочь. Например, при получении N-бензиланилина (производство диазолина ) для этих целей используют гидрокарбонат натрия:

Повышение нуклеофильности субстрата (амина, амида) существенно влияет на его активность и скорость реакции алкилирования. В данном случае нуклеофильность, а, следовательно, и активность субстрата, также, как и его pK a , увеличивается от сульфамида до третичного амина:

–SO 2 NH 2 < –CONH 2 < ArNH 2 < C 5 H 5 N < NH 3 < RNH 2 < R 2 NH < R 3 N

Алифатические амины и аммиак алкилируются легко, но процесс сопровождается полиалкилированием, что объясняется образованием более активного нуклеофила, чем исходный амин (см. главу 5 «Замена атома галогена на аминогруппы»):

Тем не менее, реакцию широко используют в химико-фармацевтической промышленности, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей, например, парамион и др.:

Алкилирование ароматических аминов идет труднее, чем алкиламинов, но селективнее. Это объясняется тем, что нуклеофильность их в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем от заместителей, находящихся у атома азота. Так, п- толуидин более нуклеофилен, чем вторичный амин N-метиланилин:

Активность вторичного жирноароматического амина выше, чем ариламина, но не настолько, как в алифатическом ряду. Поэтому используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения с высоким выходом:

Амиды карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, алкилируются намного труднее, чем амины, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины (см. главу 5, «Замена атома галогена на аминогруппы»).

Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см. механизм S N 2).

Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества, например, в производстве тримекаина :

При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активный галоген:

В производстве нейролептика метеразина осуществляется замещение более хорошо уходящей группы (бромид иона) при алкилировании метилпиперазина 3-хлор-1-бромпропаном (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного NaOH с азеотропной отгонкой воды и возвратом толуола):

Ниже приведены примеры замещения более активного галогена в синтезах антиаритмического препарата орнида :

Условия реакции зависят от строения и свойств как субстрата, так и галогенида. Так, при взаимодействии алкилгалогенидов с аминами температура реакции обычно до 100 °С. Активированные арилгалогениды в процессах арилирования реагируют с аминами примерно при 150 °С. В большинстве случаев реакцию можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником.

Однако при работе с низкокипящими веществами, такими, как метил- и этилхлориды (CH 3 Cl, C 2 H 5 Cl), которые значительно дешевле соответствующих бромидов и иодидов, алкилирование ведут в автоклавах , что является основным недостатком этого метода. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении. Так, алкилирование анилина этилхлоридом до диэтиланилина ведут в присутствии мела (или извести) при 125 °С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 часов.

N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями применяется в синтезе противоопухолевых препаратов . Для введения этанольного остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина (синтезы циклофосфана и проспидина ):

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут избыток окиси этилена и процесс проводят при небольшом давлении. Температура алкилирования обычно ниже 100 °С. Так, в синтезе хлорбутина реакцию гидроксиэтилирования проводят при температуре около 5 °С, сарколизина - не выше 25 °С:

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому алкилирование ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

Диметилсульфат применяется для N-алкилирования в производстве целого ряда лекарственных препаратов. Ниже приводятся примеры использования его в синтезе азафена .

Механизм реакции S N 2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100 °С в щелочной среде.

К достоинствам диметилсульфата можно отнести высокую реакционную способность, относительную дешевизну и возможность проводить метилирование органических соединений, используя повышенные температуры при атмосферном давлении (для сравнения, температура кипения метилиодида ниже 40 °С). Серьезным недостатком диметилсульфата является его высокая токсичность.

Метиловые эфиры аренсульфокислот имеют достоинства диметилсульфата, но менее токсичны , поэтому их использование в качестве N-метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным. Обычно процесс ведут начиная при 25-26 °С и заканчивая при 70 °С:

Непредельные соединения, взаимодействующие с аминами и азотистыми гетероциклами, также нередко используются в качестве алкилирующего агента в синтезе лекарственных соединений. Механизм реакции обычно рассматривают как нуклеофильное присоединение (A N) по p-связи.

Так, в синтезе анатруксония пиперидин алкилируют малоактивным алкеном - аллиловым спиртом :

При получении диазолина используется активный метилакрилат , что позволяет при необходимости ввести в молекулу амина сразу два радикала:

Даже слабые нуклеофилы - амиды карбоновых кислот - алкилируются непредельными соединениями. Так, в синтезе пантотената кальция фталимид алкилируют акрилонитрилом в присутствии этилата натрия или 1 %-ного спиртового раствора едкого натра:

Метилирование аминов по Эшвайлеру-Кларку (формальдегидом в среде муравьиной кислоты) можно изобразить следующей схемой:

Процесс идет в два этапа. На первом образуются азометины или гидроксиметилпроизводные аминов, на втором продукты взаимодействия первичного и вторичного амина с формальдегидом восстанавливаются муравьиной кислотой до вторичного и третичного амина.

Выход продукта высокий, иногда достигает 100 %. С помощью этого метода можно метилировать многие амины, в том числе, аминокислоты и гетероциклические амины при температурах около 100 °С .

Однако процесс алкилирования по Эшвайлеру-Кларку длительный , для его завершения требуется до 10-15 часов, «дорогой» , используется агрессивная среда и токсичные вещества. Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто - и пара -заместителей, препятствующих гидроксиметилированию ароматического ядра. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов, как правило, при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров.

Этим методом метилируют 6-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту (в производстве димеколина ):

Во всех случаях выход продукта составляет около 90 %.

При этом метод позволяет целенаправленно, не затрагивая другие нуклеофильные центры, вводить в субстрат одну, две и более метильных групп. Например, при алкилировании 3-аминопропанола (синтез аминазина и пропазина ):

При получении гидрохлорида диметилглицина (в синтезе витамина В 15 ) метод Эшвайлера-Кларка также дает хороший выход, однако лучше идти другим путем, с использованием более дешевого и доступного сырья:

Замена формальдегида другими альдегидами и кетонами приводит к алкилированию аминов. Этот процесс обычно называют реакцией Лейкарта-Валлаха. В связи с тем, что карбонильные соединения и, особенно, кетоны менее реакционноспособны, чем формальдегид, алкилирование идет при более высоких температурах, чем метилирование.

Спирты в качестве N-алкилирующих агентов обычно используют в реакциях с ароматическими аминами.

В жидкой фазе процесс проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше 3 МПа, температуре 180-220 °С и в течение до 10 часов.

Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты (при использовании метилиодида - 125 °С, 1 МПа, 10 час).

В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли четвертичного аммониевого основания. Для разложения соли реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра.

Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы. Вода либо вытесняется нуклеофилом (S N 2-механизм), либо отщепляется, образуя карбокатион, который реагирует с ароматическим амином (S N 1-механизм):

Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Так, при алкилировании анилина избытком этилового спирта (под давлением при 180-200 °С) в присутствии соляной кислоты получается смесь продуктов, содержащая значительное количество моноэтиланилина. При использовании бромоводородной кислоты в тех же условиях образуется в основном диэтиланилин. Однако чаще всего используют более дешевые серную и соляную кислоты. Серную кислоту загружают из расчета до 0,3 моль, а соляную до 1 моль на моль амина.

Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160 % от теории), при получении вторичных - меньше.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400 °С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

В синтезах химико-фармацевтических препаратов алкилирование аминов спиртами имеет меньшее значение , чем другими реагентами. В качестве примера можно привести реакцию 1-фенил-2-пропанамина с гидроксиацетонитрилом в производстве сиднофена :

N-Алкилирование простыми эфирами осуществляют в газовой фазе при температуре 250-350 °С. Смесь паров амина и эфира пропускают через слой катализатора (Al 2 O 3 , ThO 2 , TiO 2 , ZrO 2).

Практический интерес представляет реакция анилина с метиловым эфиром , который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

В промышленной установке избыток паров метилового эфира смешивают в испарителе с парами анилина. Смесь паров поступает в контактный аппарат трубчатого типа, где на 94-96 % превращается в диметиланилин. После отделения метанола смесь аминов с метиловым эфиром поступает во второй контактный аппарат, после которого степень превращения анилина в диметиланилин достигает 99,5-99,6 % от теоретического. Общий выход диметиланилина с учетом потерь на других стадиях производства составляет 97,6 %. В качестве катализатора используется активированная окись алюминия. Катализатор работает без замены 5 лет. Этого удалось достичь благодаря применению испарителя с циркуляцией анилина при неполном его испарении. Установка производительностью 5000 тонн диметиланилина в год автоматизирована и обслуживается всего двумя рабочими в смену. Коррозия в производстве диметиланилина парофазным методом практически отсутствует, а потому вся аппаратура выполнена из обычной углеродистой стали.

Похожая информация.

Лекции № 41-42

АМИНЫ

Амины можно рассматривать как производные аммиака, в котором атомы водорода замещены на углеводородные радикалы.

1. Классификация , изомерия, номенклатура

В зависимости от числа углеводородных радикалов, связанных с атомом азота, различают первичные, вторичные и третичные амины, а также четвертичные аммониевые соли.

RNH 2	RR / NH	RR / R // N	RR / R // R /// N + X -
первичные амины	вторичные амины	третичные амины	четвертичные аммониевые соли

По типу гибридизации атома углерода, связанного с азотом выделяют следующие группы аминов.

К этой группе относятся алкиламины, а также алкенил- и алкиниламины, в которых кратная связь удалена от атома азота. Их объединяют под названием алифатические амины . В состав этой группы входят также циклические амины, содержащие атом азота в цикле, которые являются гетероциклическими соединениями.

К этой группе принадлежат производные алкенов с атомом азота у атома углерода, образующего двойную связь – енамины (виниламины) и амины, содержащие атом азота, связанный с ароматическим кольцом - ароматические амины (ариламины).

Названия аминов образуют, добавляя к слову амин названия связанных с атомом азота углеводородных радикалов.

В другом варианте номенклатуры за основу названия принимают название родоначальной структуры (самой длинной углеродной цепи, непосредственно связанной с атомом азота) с добавлением суффикса “амин”.

В этом случае вторичные и третичные амины называют как N-замещенные производные первичных аминов.

Если молекула содержит другие функциональные группы, обозначаемые в суффиксе, то аминогруппу обозначают префиксом “амино”.

Названия диаминов образуют от названий соответствующих двухвалентных радикалов или названия родоначальной структуры с добавлением суффикса “диамин”.

Многие ароматические амины имеют тривиальные названия.

Циклические амины называют, используя номенклатуру гетероциклических соединений или, добавляя к названию двухвалентного углеводородного радикала суффикс “имин”.

Для аминов характерна изометрия углеродного скелета, изомерия положения аминогруппы и изомерия между первичными, вторичными и третичными аминами.

2. Алифатические амины

2.1. Методы получения.

1) Алкилирование аммиака и аминов.

Аммиак взаимодействуют с алкилгалогенидами RX и другими алкилирующими реагентами (алкилсульфатами, диалкилсульфатами) с образованием на первой стадии соли алкиламмония, которая в равновесной реакции с избытком аммиака дает алкиламин. Алкиламин далее вступает в реакцию c алкилгалогенидом с образованием продукта диалкилирования и т.д. Таким образом последовательно образуются триалкиламин и соль тетраалкиламмония.

Реакция используется в основном для синтеза третичных аминов и тетраалкиламмониевых солей, так как первичные и вторичные амины, будучи более сильными нуклеофилами, чем аммиак, реагируют далее, сами предпочтительно атакуя субстрат. Приемлемые выходы первичных аминов получают при использовании большого избытка аммиака, а вторичных аминов – при большом избытке первичного амина.

Спирты алкилируют аммиак и амины в присутствии катализаторов дегидратации (Al 2 O 3 , SiO 2) при 300-500 0 C. В этом случае также образуется смесь продуктов моно-, ди- и триалкилирования.

Метод используется для получения низших алифатических аминов в промышленности.

2) Синтез первичных аминов по Габриэлю

Алкилирование фталимида калия алкилгалогенидами с последующим щелочным гидролизом или гидразинолизом N-алкилфталимида позволяет получать первичные амины без примеси вторичных и третичных. Лучше использовать протекающий в мягких условиях гидразинолиз, приводящий к образованию не растворимого в реакционной среде циклического гидразида.

3) Восстановление азотсодержащих органических соединений.

Нитрилы при восстановлении дают первичные амины. В промышленности процесс осуществляют путем каталитического гидрирования.

В препаративных целях используют восстановление алюмогидридом лития.

Введение цианогруппы (например, путем нуклеофильного замещения) и ее восстановление – синтетический прием, позволяющий нарастить углеродную цепь на один атом С.

Амиды карбоновых кислот восстанавливаются до аминов алюмогидридом лития. Из соответствующих амидов могут быть получены первичные, вторичные и третичные амины.

Восстановление азотсодержащих производных альдегидов и кетонов – оксимов и гидразонов – дает возможность превращения карбонильных соединений в первичные амины.

Для восстановления используют каталитическое гидрирование, комплексные гидриды металлов (LiAlH 4).

Нитросоединения могут быть восстановлены до первичных аминов.

В качестве восстановителей чаще всего используют металл (Fe, Zn, Sn) и кислоту; алюмогидрид лития. В алифатическом ряду метод не находит широкого применения из-за ограниченной доступности алифатических нитросоединений по сравнению с ароматическими.

Восстановление азидов дает первичные амины.

Исходные азиды легко могут быть получены из алкилгалогенидов или сульфонатов путем нуклеофильного замещения.

4) Восстановительное аминирование карбонильных соединений .

Взаимодействие альдегидов и кетонов с аммиаком в присутствии восстановителя приводит к первичным аминам.

При использовании вместо аммиака первичного амина продуктом реакции будет вторичный амин.

Процесс протекает через промежуточное образование имина с его последующим восстановлением в амин.

Восстановительное аминирование с использованием в качестве восстановителя муравьиной кислоты называют реакцией Лейкарта-Валлаха. В качестве реагентов можно использовать формиат аммония или соответствующие соли аминов.

5) Синтез аминов путем перегруппировок.

Перегруппировка Гофмана:

RCONH 2 + Br 2 + 2NaOH ® RNH 2 + 2NaBr + CO 2 + H 2 O

Перегруппировка Курциуса:

Реакции подробно рассмотрены ранее (см. лек. №36) В результате образуются первичные амины без примеси вторичных и третичных. При этом происходит укорочение углеродной цепи на один атом С.

2.2. Физические свойства и строение

Алифатические амины – бесцветные вещества с неприятным запахом. Низшие амины – жидкости, хорошо растворимые в воде. По растворимости они превосходят спирты с близкой молекулярной массой. Это объясняется образованием между амином и водой водородных связей типа , прочность которых сравнительно велика в силу высокой основности атома азота. Температуры кипения и плавления у третичных аминов ниже, чем у первичных и вторичных с примерно одинаковой молекулярной массой, что связано с ассоциацией последних за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Однако эти межмолекулярные водородные связи слабее, чем у спиртов, по причине меньшей полярности связи N-Н по сравнению со связью О-Н. Вследствие этого амины имеют более низкие температуры кипения, чем спирты с близкой молекулярной массой.
Амины имеют пирамидальное строение. Величины углов R-N-R близки к тетраэдрическому – 106-108 0 . Считается, что атом азота находится в состоянии sp 3 -гибридизации, а четвертым лигандом является неподелённая пара электронов (“фантом”-лиганд).
Третичные амины с разными углеводородными радикалами должны быть хиральными, так как их молекулы не имеют плоскости симметрии. Однако за счет быстрой пирамидальной инверсии, которая представляет собой акт рацемизации, их невозможно выделить или зафиксировать в оптически активной форме.

Четвертичные аммониевые соли в случае разных заместителей существуют в виде пары устойчивых энантиомеров.

Спектральные характеристики.

В электронных спектрах аминов наблюдается поглощение в дальней УФ-области при 195-215 нм, что соответствует возбуждению неподеленной пары электронов азота (переход n® s* ).

В ИК-спектрах первичных и вторичных аминов наблюдаются полосы поглощения, связанные с валентными колебаниями связей N-H. Первичные амины характеризуются двумя полосами поглощения при ~3400 и ~3500 см -1 , вторичные амины – одной полосой при ~3500 см -1 .

В спектрах ПМР химический сдвиг протонов связи N-H находится в области 1-5 м.д. и значительно меняется в зависимости от концентрации, температуры и растворителя.

2.3. Химические свойства

Химическое поведение аминов определяется в основном наличием свободной пары электронов у атома азота, которая обусловливает их основные и нуклеофильные свойства. Реакции с участием связей N-H и N-C под действием оснований и нуклеофильных реагентов для аминов менее характерны.

Основные свойства

Алифатические амины являются одними из самых сильных незаряженных оснований (~ 10 - 11). Их водные растворы имеют щелочную реакцию.

R 3 N + H 2 O = R 3 NH + + OH -

С неорганическими кислотами амины образуют соли, которые в большинстве случаев хорошо растворимы в воде.

R 3 N + HX = R 3 N + X -

Основность аминов зависит от их строения и природы растворителя. Сравнение основности в водных растворах показывает, что алкиламины являются более сильными основаниями, чем аммиак. Вторичные амины превосходят по основности первичные. Такой ряд основности согласуется с электронодонорным влиянием алкильных групп (+I-эффект), которое способствует делокализации положительного заряда в сопряженной кислоте (ионе аммония) и тем самым стабилизирует её в большей степени, чем свободный амин. Однако это не объясняет уменьшения основности при переходе от вторичных аминов к третичным.

	NH 3	C 2 H 5 NH 2	(C 2 H 5) 2 NH	(C 2 H 5) 3 N
	9,25	10,80	11,09	10,85

Вероятно, такое снижение основности связано с сольватацией. Сольватация молекулами воды триалкиламмониевого катиона затруднена присутствием трех гидрофобных алкильных групп и снижением возможности образования водородных связей.

Это предположение подтверждается тем, что в газовой фазе и в малополярных растворителях третичные амины превосходят по основности вторичные.

Нуклеофильные свойства

а) Алкилирование

Примеры реакций алкилирования обсуждались при рассмотрении методов получения аминов.

б) Ацилирование

2RNH 2 + R / COX ® R / CONHR + RNH 3 X

2R 2 NH + R / COX ® R / CONR 2 + R 2 NH 2 X

Ацилирование аминов функциональными производными карбоновых кислот дает возможность получать вторичные и третичные амиды из первичных и вторичных аминов соответственно. Реакция подробно обсуждена ранее (лекция №36).

в) Взаимодействие с сульфонилхлоридами

Сульфонилхлориды взаимодействуют с аминами, давая сульфонамиды. Реакция с бензолсульфонилхлоридом лежит в основе пробы Гинсберга , позволяющей различать и разделять первичные, вторичные и третичные амины.

Сульфонамиды, образующиеся из первичных аминов, являются NH-кислотами и со щелочами дают растворимые в воде соли.

Вторичные амины дают сульфонамиды, которые не содержат кислого водорода и не растворяются в щелочах.

Третичные амины не реагируют.

г) Нитрозирование

Нитрозирование аминов происходит при взаимодействии с азотистой кислотой в кислой среде. Неустойчивую азотистую кислоту генерируют действием сильной кислоты на нитриты. Реакция протекает по-разному в зависимости от типа амина.

Первичные алифатические амины реагируют с образованием неустойчивых алкилдиазониевых солей, которые разлагаются с выделением газообразного азота и сложной смеси продуктов дезаминирования.

Образование солей диазония – сложный многостадийный процесс, который подробно будет рассмотрен на примере ароматических аминов.

Разложение катиона алкилдиазония приводит к образованию карбокатиона, который стабилизируется путем алкилирования присутствующих в реакционной среде нуклеофилов или путем отщепления протона с образованием алкена. Этим процессам может предшествовать изомеризация карбокатиона в энергетически более стабильный ион. Так, разложение катиона н -пропилдиазония в водном растворе наряду н-пропиловым спиртом дает изопропиловый спирт, а также продукт элиминирования - пропен.

Со вторичными аминами азотистая кислота образует нерастворимые в реакционной среде нитрозамины.

R 2 NH + NaNO 2 + HCl ® R 2 N-N=O + NaCl + H 2 O

Третичные амины в сильнокислой среде при комнатной температуре с азотистой кислотой не реагируют.

Нитрозирование аминов препаративного значения не имеет. Аналитическое значение этих реакций заключается в возможности качественно различить первичные, вторичные и третичные амины.

д) Галогенирование

Первичные и вторичные амины реагируют с гипогалогенитами с образованием N-галогенаминов.

N-галогенамины – сильные окислители и галогенирующие реагенты.

Окисление

Амины дают разнообразные продукты окисления, состав которых зависит от природы окислителя и строения амина.

Перекись водорода и надкислоты окисляют третичные амины до N-оксидов.

R 3 N + HOOH ® R 3 N + -O - + H 2 O

В случае первичных и вторичных аминов первоначально образующиеся N-оксиды перегруппировываются в производные гидроксиламина.

Такое окисление протекает сложно, так как гидроксиламины сами легко окисляются. В случае первичных аминов конечными продуктами окисления являются нитросоединения, например:

Первичные амины, в которых аминогруппа соединена с третичным атомом углерода, окисляются в нитросоединения перманганатом калия в водном ацетоне.

(R=Alk; R / =H, Alk)

Кислотные свойства

Первичные и вторичные алифатические амины являются очень слабыми NH-кислотами (pK а ~33-35). Их кислотные свойства проявляются при действии щелочных металлов или таких сильных основания, как металлоорганические соединения.

Образующиеся алкил- и диалкиламиды металлов – очень сильные основания. Диалкиламиды, содержащие вторичные или третичные алкильные радикалы (например, диизопропиламид лития), представляют интерес для органического синтеза как ненуклеофильные основания. Будучи сильными основаниями, они обладают низкой нуклеофильностью по причине стерических затруднений, возникающих при атаке электрофильных центров за исключением протона. Их используют в органическом синтезе для отрыва протона и генерирования карбанионов.

Расщепление гидроксидов тетраалкиламмония по Гофману

Гидроксиды тетраалкиламмония получают действием на галогениды оксида серебра.

2R 4 N + Br - + Ag 2 O + H 2 O ® 2R 4 N + OH - + 2AgBr

В растворах гидроксиды тетраалкиламмония полностью ионизированы и являются столь же сильными основаниями, как гидроксиды натрия и калия. При нагревании они претерпевают элиминирование с образованием алкена триалкиламина и воды.

RCH 2 CH 2 (CH 3) 3 N + OH - ® RCH=CH 2 + (CH 3) 3 N + H 2 O

При наличии в молекуле нескольких b -водородных атомов процесс протекает в направлении образования наименее замещенного алкена (по правилу Гофмана ).

Причина такой ориентации при отщеплении состоит в карбанионном характере переходного состояния, что способствует отщеплению наиболее кислого протона.

При протекании процесса по механизму Е2 с “Е1 СВ -подобным” переходным состоянием на атоме углерода возникает частичный отрицательный заряд. Переходное состояние (I), предшествующее образованию продукта по правилу Зайцева, оказывается дестабилизированным за счет +I-эффекта алкильных групп. В результате процесс преимущественно направляется через наименее дестабилизированное переходное состояние (II), ведущее к продукту элиминирования по Гофману.

3. Енамины

Енамины (виниламины) устойчивы в том случае, если при атоме азота нет атомов водорода. Такие енамины можно рассматривать как азотистые аналоги виниловых эфиров. В противном случае енамины нестабильны и перегруппировываются в имины, подобно тому, как енолы изомеризуются в карбонильные соединения.

3.1. Методы получения

Основной метод получения енаминов – взаимодействие карбонильных соединений со вторичными аминами в присутствии кислотных катализаторов и средств, связывающих воду.

Реакция протекает по общему для присоединения азотистых оснований к карбонильной группе механизму.

Отщепление воды от интермедиата (III) приводит к образованию иммониевого иона (IV), который при отсутствии водорода у атома азота стабилизируется путем отщепления протона от b -углеродного атома.

3.2. Строение

Молекула енамина представляет собой р-p -сопряженную систему, строение которой можно отразить набором двух резонансных структур.

Таким образом, молекула енамина содержит два нуклеофильных центра – атом азота и атом углерода в b -положении, который несет частичный отрицательный заряд.

3.3. Химические свойства

а) Протонирование и гидролиз

Енамины являются слабыми основаниями. Их протонирование может протекать как по атому азота, так и по атому углерода. Образующаяся при протонировании по b -углеродному атому соль иммония гидролизуется, давая исходное карбонильное соединение и вторичный амин.

Гидролиз енаминов – процесс, обратный их образованию, и протекает по такому же механизму.

б) Алкилирование

Алкилирование енаминов алкилгалогенидами и другими алкилирующими реагентами протекает, как правило, по b -углеродному атому. Последующий гидролиз иммониевой соли приводит к карбонильному соединению.

Последовательность превращений – получение енамина из карбонильного соединения, алкилирование, гидролиз приводит к алкилированию исходного карбонильного соединения по a -положению и носит название реакция Сторка . Этот метод имеет преимущества перед алкилированием кетонов, так как требует более мягких условий и дает в основном продукты моноалкилирования.

Для проведения этой реакции чаще всего используют циклические амины – пирролидин, пиперидин, морфолин. Лучшие результаты достигаются при использовании активных галогенидов – аллил- и бензилгалогенидов, a -галогензамещенных производных простых и сложных эфиров. Например:

в) Ацилирование

При действии галогенангидридов и ангидридов кислот енамины дают продукты С-ацилирования. Последующий гидролиз приводит к дикарбонильному соединению.

Таким образом, последовательность реакция – получение енамина из карбонильного соединения, ацилирование, гидролиз – метод получения b -дикарбонильных соединений. Например:

4. Ароматические амины

4.1. Методы получения

1) Восстановление ароматических нитросоединений

Для восстановления в препаративных целях используют металл (Fe, Zn, Sn) и кислоту, соли металлов в низших степенях окисления (SnCl 2 , TiCl 3), сульфиды щелочных металлов, в промышленности применяют в основном каталитическое гидрирование. См. также лекцию №40.

2) Алкилирование

Реакция аналогична алкилированию алифатических аминов. В качестве алкилирующих реагентов используют алкилгалогениды, алкилсульфаты, спирты.

3) Арилирование

Галогенарены реагируют с аммиаком и аминами в жестких условиях. Процесс катализируется медью и ее соединениями.

Реакция замещения галогена протекает легче при наличии в орто - и пара -положениях электроноакцепторных групп (NO 2 , CN).

Галогенарены взаимодействуют с ариламинами в присутствии меди с образованием диариламинов (реакция Ульмана).

4.2. Физические свойства и строение

Ароматические амины – бесцветные жидкости или твердые вещества. При хранении быстро темнеют вследствие окисления кислородом воздуха.

Аминогруппа и ароматическое кольцо образуют сопряженную систему. Аминогруппа проявляет электронодонорные свойства за счет +М-эффекта.

Ароматические амины обладают сильными электронодонорными свойствами, на что указывают низкие энергии ионизации (для анилина 7,7 эВ, для фенола 8,4 эВ).

4.3. Химические свойства

Для ариламинов характерны реакции с электрофильными реагентами. Местом атаки электрофила может быть атом азота или ароматическое кольцо.

Основные свойства

Ароматические амины обладают меньшей основностью, чем алифатические амины и аммиак (~ 3 – 5). Причина низкой основности ариламинов – стабилизация свободного амина за счет делокализации неподеленной пары электронов азота по ароматическому кольцу и потеря энергии стабилизации при нарушении сопряженной системы в результате протонирования.

Дифениламин и трифениламин имеют еще большие возможности для делокализации пары электронов азота, что приводит значительному снижению основности. Трифениламин практически не обладает основными свойствами.

п-CH 3 C 6 H 4 NH 2

п-O 2 NC 6 H 4 NH 2

C 6 H 5 NH 2

(C 6 H 5) 2 NH

0,78

м-O 2 NC 6 H 4 NH 2

Реакции с С-электрофилами

Важнейшими реакциями этого типа являются алкилирование и ацилирование, которые протекают по атому азота и аналогичны реакциям алифатических аминов. Ароматические амины менее реакционноспособны из-за меньшей основности атома азота.

Реакции ароматического электрофильного замещения

а) Галогенирование

Аминогруппа является сильным активирующим заместителем и ориентантом I рода. Галогенирование свободных аминов протекает очень легко и часто приводит к полигалоидпроизводным. Например, анилин при действии бромной воды мгновенно превращаются в нерастворимое 2,4,6-трибромпроизводное.

Для получения моногалогенпроизводных активирующее действие аминогруппы снижают путем ацилирования. После снятия ацильной защиты путем гидролиза получают свободный амин.

б) Нитрование

При нитровании нитрующей смесью амины окисляются. Кроме того, из-за солеобразования по аминогруппе образуется м-изомер (-NH 3 + - ориентант II рода).

Для введения нитрогруппы в орто - или пара -положение к аминогруппе последнюю защищают ацилированием. Варьируя условия реакций (температуру, нитрующие агенты), можно проводить нитрование региоселективно.

После снятия ацетильной защиты получают свободные орто - и пара -нитроанилины.

в) Сульфирование

Сульфированием ароматических аминов получают аминосульфокислоты. В 90-100%-ной серной кислоте или олеуме амин полностью находится в протонированной форме. Аммониевая группа NH 3 + как сильный электроакцепторный заместитель вызывает резкое замедление реакции сульфирования и ориентирует замещение в мета -положение.

Для получения орто- и пара -аминобензолсульфокислот используют “метод запекания”. Процесс осуществляют при длительном нагревании гидросульфатов ароматических аминов при 100-200 о С в сухом виде или в высококипящих растворителях. При температуре около 100 о С образуется практически чистый орто -изомер (ортаниловая кислота, продукт кинетического контроля), а при 180-200 о С - пара -изомер (сульфаниловая кислота, продукт термодинамического контроля).

Нитрозирование

Первичные ароматические амины с азотистой кислотой образуют относительно устойчивые соли арилдиазония.

ArNH 2 + NaNO 2 + 2HCl ® ArN 2 + Cl - + NaCl + 2H 2 O

Эту реакцию называют диазотированием (см.лек. №43).

Вторичные ароматические амины при нитрозировании дают N-нитрозамины.

ArNHR + NaNO 2 + HCl ® Ar-N(R)-N=O + NaCl + H 2 O

Третичные ариламины дают продукты нитрозирования в пара-положение ароматического кольца.

Понятие процесса алкилирования. Типы реакций алкилирования: по атому углерода, кислорода, азота.

Алкилирование алкенов алканами и алкенами. Условия протекания и механизмы этих реакций.

Алкилирование ароматических углеводородов. Алкилирующие агенты, катализаторы, условия проведения. Алкилирование аренов как процесс электрофильного замещения. Механизм реакции.

Алкилирование спиртов как процесс нуклеофильного замещения по атому кислорода. Механизм кислотной межмолекулярной дегидратации спиртов. Влияние условий процесса и строения спирта на выход простого эфира.

Алкилирование аммиака и аминов как процесс нуклеофильного замещения по атому азота. Алкилирующие агенты. Условия получения первичных, вторичных и третичных аминов. Основность аминов; факторы, влияющие на эту характеристику. Соли аминов и четвертичных аммониевых оснований.

1. Синтез дибутилового эфира

Уравнения основных реакций:

Реактивы

Посуда и приборы

Выполнение синтеза

В реакционную колбу (рис. В.6) помещают 50 г н-бутилового спирта и 7 см 3 концентрированной серной кислоты (катализатор). Смесь тщательно перемешивают. Затем колбу присоединяют к водоотделителю и обратному холодильнику, нагревают на воздушной бане (электроплитка) до тех пор, пока в водоотделителе не соберется расчетный объем воды. Реакционную массу переносят в большую колбу, прибавляют 100 см 3 воды и перегоняют, затем отделяют в делительной воронке от воды (эфир находится в верхнем слое!). Промывают 30 см 3 насыщенного раствора хлорида кальция для отделения непрореагировавшего спирта (с первичными спиртами хлористый кальций дает кристаллическое молекулярное соединение СаСl 2 2С 2 Н 5 ОН, которое нерастворимо в простых эфирах), затем еще раз 30 см 3 воды, отделяют. Высушивают безводным хлористым кальцием и перегоняют (но не досуха, так как эфиры образуют взрывчатые пероксиды !), собирая фракцию с Т кип = 141-144С.

Выход дибутилового эфира 25 г.

Дибутиловый эфир - бесцветная подвижная жидкость, нерастворимая в воде со слабым сладковатым запахом; Т кип = 142,4 о С.

Диизоамиловый эфир получают по той же методике из изоамилового спирта, собирая при перегонке фракцию 165-172 о С. Выход 55% от теоретического, Т кип = 172 о С.

Техника безопасности. Все простые эфиры при хранении на воздухе быстро накапливают нелетучие пероксиды в результате самоокисления. В ходе перегонки пероксиды концентрируются и в конце ее может произойти сильный взрыв. Поэтому перегонку никогда не ведут «досуха», а долго стоявшие на свету и воздухе простые эфиры необходимо проверять на наличие свободных пероксидов раствором иодида калия (выделение свободного иода вследствие окисленияKIпероксидами).