5.1. Общая характеристика

Родственные классы альдегидов и кетонов содержат функциональную карбонильную группу и относятся к карбонильным соединениям. Для них также используется общее название оксосоединения, так как группа =О называется оксогруппой.

Альдегидами называют соединения, в которых карбонильная группа связана с органическим радикалом и атомом водорода; кетонами - карбонильные соединения с двумя органическими радикалами.

Группу -СН=О, входящую в состав альдегидов, называют альдегидной, соответственно группу в кетонах - кетонной, или кетогруппой.

В зависимости от природы органических радикалов альдегиды и кетоны могут принадлежать к алифатическому или ароматическому ряду; кетоны бывают смешанными (табл. 5.1).

В отличие от спиртов в молекулах альдегидов и кетонов отсутствуют связанные с атомами кислорода подвижные атомы водорода. В связи с этим альдегиды и кетоны не ассоциированы за счет образования водородных связей, но склонны к образованию водородных связей с молекулами воды и поэтому хорошо в ней растворяются (особенно первые члены гомологического ряда).

Таблица 5.1. Альдегиды и кетоны

5.2. Реакционные центры альдегидов и кетонов

sp 2 -Гибридизованный атом углерода карбонильной группы образует три σ-связи, лежащие в одной плоскости, и π-связь с атомом кислорода за счет негибридизованной p-орбитали. Вследствие различия в электроотрицательности атомов углерода и кислорода π-связь между ними сильно поляризована (рис. 5.1). В результате на атоме углерода карбонильной группы возникает частичный положительный заряд δ+, а на атоме кислорода - частичный отрицательный заряд δ-. Поскольку атом углерода электронодефицитен, он представляет собой центр для нуклеофильной атаки.

Распределение электронной плотности в молекулах альдегидов и кетонов с учетом передачи электронного влияния электроно-

Рис. 5.1. Электронное строение карбонильной группы

дефицитного атома углерода карбонильной группы по σ-связям представлено на схеме 5.1.

Схема 5.1. Реакционные центры в молекуле альдегидов и кетонов

В молекулах альдегидов и кетонов присутствует несколько реакционных центров:

Электрофильный центр - атом углерода карбонильной группы - предопределяет возможность нуклеофильной атаки;

Основный центр - атом кислорода - обусловливает возможность атаки протоном;

СН-кислотный центр, атом водорода которого обладает слабой протонной подвижностью и может, в частности, подвергаться атаке сильным основанием.

В целом альдегиды и кетоны обладают высокой реакционной способностью.

5.3. Нуклеофильное присоединение

Для альдегидов и кетонов наиболее характерны реакции нуклеофильного присоединения A N .

Общее описание механизма нуклеофильного присоединения A N

Легкость нуклеофильной атаки по атому углерода карбонильной группы альдегида или кетона зависит от величины частичного

положительного заряда на атоме углерода, его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды.

С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина частичного положительного заряда δ+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду:

Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода более объемистыми органиче- скими радикалами, поэтому альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.

Общая схема реакций нуклеофильного присоединения A N к карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение электрофила к атому кислорода.

В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает положительный заряд. Кислотный катализ используют обычно тогда, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.

По приведенному выше механизму осуществляется ряд важных реакций альдегидов и кетонов.

Многие свойственные альдегидам и кетонам реакции протекают в условиях организма, эти реакции представлены в последующих разделах учебника. В настоящей главе будут рассмотрены наиболее важные реакции альдегидов и кетонов, которые в обзорном виде приведены на схеме 5.2.

Присоединение спиртов. Спирты при взаимодействии с альдегидами легко образуют полуацетали. Полуацетали обычно не выделяют из-за их неустойчивости. При избытке спирта в кислой среде полуацетали превращаются в ацетали.

Применение кислотного катализатора при превращении полуацеталя в ацеталь становится понятным из приведенного ниже механизма реакции. Центральное место в нем занимает образование карбо- катиона (I), стабилизированного за счет участия неподеленной пары электронов соседнего атома кислорода (+M-эффект группы С 2 Н 5 О).

Реакции образования полуацеталей и ацеталей обратимы, поэтому ацетали и полуацетали легко гидролизуются избытком воды в кислой среде. В щелочной среде полуацетали устойчивы, так как алкоксидион является более трудно уходящей группой, чем гидроксид-ион.

Образование ацеталей часто используется как временная защита альдегидной группы.

Присоединение воды. Присоединение воды к карбонильной группе - гидратация - обратимая реакция. Степень гидратации альдегида или кетона в водном растворе зависит от строения субстрата.

Продукт гидратации, как правило, в свободном виде выделить с помощью перегонки не удается, так как он разлагается на исходные компоненты. Формальдегид в водном растворе гидратирован более чем на 99,9%, ацетальдегид - приблизительно наполовину, ацетон практически не гидратирован.

Формальдегид (муравьиный альдегид) обладает способностью свертывать белки. Его 40% водный раствор, называемый формалином, применяется в медицине как дезинфицирующее средство и консервант анатомических препаратов.

Трихлороуксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью. Электроноакцепторная трихлорометильная группа настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии дегидратирующих веществ - серной кислоты и др.

В основе фармакологического эффекта хлоральгидрата СС1 з СН(ОН )2 лежит специфическое действие на организм альдегидной группы, обусловливающее дезинфицирующие свойства. Атомы галогена усиливают ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.

Присоединение аминов и их производных. Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH 2 X (X = R, NHR) реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. В связи с этим данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединения-отщепления.

В случае первичных аминов получаются замещенные имины (их называют также основаниями Шиффа).

Имины - промежуточные продукты многих ферментативных процессов. Получение иминов проходит через стадию образования аминоспиртов, которые бывают относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с α-аминокислотами (см. 12.1.4).

Имины являются промежуточными продуктами получения аминов из альдегидов и кетонов путем восстановительного аминирования. Этот общий способ заключается в восстановлении смеси карбонильного соединения с аммиаком (или амином). Процесс протекает по схеме присоединения-отщепления с образованием имина, который затем восстанавливается в амин.

При взаимодействии альдегидов и кетонов с производными гидразина получаются гидразоны. Эту реакцию можно использовать для выделения альдегидов и кетонов из смесей и их хроматографической идентификации.

Основания Шиффа и другие подобные соединения легко гидролизуются водными растворами минеральных кислот с образованием исходных продуктов.

В большинстве случаев для реакций альдегидов и кетонов с азотистыми основаниями необходим кислотный катализ, ускоряющий дегидратацию продукта присоединения. Однако если слишком повысить кислотность среды, то реакция замедлится в результате превращения азотистого основания в нереакционноспособную сопряженную кислоту XNH 3+.

Реакции полимеризации. Эти реакции свойственны в основном альдегидам. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.

Образование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии формалина выпадает в виде белого осадка полимер формальдегида - параформ.

5.4. Реакции конденсации

Наличие СН-кислотного центра в молекуле альдегида или кетона приводит к тому, что α-атомы водорода этих карбонильных соединений обладают некоторой протонной подвижностью. Под действием оснований такие протоны могут отщепляться с образованием соот- ветствующих карбанионов. Карбанионы играют роль нуклеофилов по отношению к карбонильному субстрату. Это обусловливает возможность осуществления реакций, в которых одна молекула в качестве нуклеофила присоединяется к карбонильной группе другой молекулы нейтрального карбонильного соединения. Такие процессы относятся к реакциям конденсации.

Конденсацией называют реакцию, приводящую к возникновению новой углерод-углеродной связи, причем из двух или нескольких относительно простых молекул образуется новая, более сложная молекула.

Так, в щелочной среде из двух молекул ацетальдегида образуется гидроксиальдегид с удвоенным числом атомов углерода.

Продукт реакции, содержащий гидроксильную и альдегидную группы, называется альдолем (от слов альд егид и алког оль), а сама реакция получила название альдольной конденсации, или альдольного присоединения.

Механизм альдольной конденсации. При действии основания в карбонильном соединении отщепляется протон из α-положения и образуется карбанион (I), в котором отрицательный заряд делокализован при участии карбонильной группы.

Анион (I) представляет собой сильный нуклеофил (на следующей стадии механизма он показан цветом), который присоединяется ко второй (неионизированной) молекуле карбонильного соединения. В результате такого взаимодействия возникает новая связь С-С и образуется промежуточный алкоксид-ион (II). В водной среде этот анион стабилизируется, отщепляя протон от молекулы воды, и превращается в конечный продукт - альдоль.

Реакция альдольного присоединения показана на примере пропаналя (цветом выделена молекула, присоединяющаяся к группе С=О другой молекулы); аналогичная реакция приведена на примере ацетона.

Продукт конденсации - альдоль - способен к отщеплению воды с образованием α,β-ненасыщенного карбонильного соединения. Обычно это происходит при повышенной температуре. В этом случае реакция в целом называется кротоновой конденсацией.

Реакции конденсации могут протекать и в смешанном варианте, с использованием разных карбонильных соединений, причем одно из них может и не содержать СН-кислотного центра, как, например, формальдегид и бензальдегид в следующих реакциях:

Альдольная конденсация - обратимая реакция; обратный процесс называется альдольным расщеплением (или ретроальдольной реакцией). Обе реакции происходят во многих биохимических процессах.

5.5. Восстановление и окисление

Восстановление альдегидов и кетонов осуществляют с помощью комплексных гидридов металлов LiAlH 4 , NaBH 4 . Реакция включает нуклеофильную атаку карбонильного атома углерода гидрид-ионом.

При последующем гидролизе образовавшегося алкоголята получается первичный или вторичный спирт.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты осуществляется под действием большинства окислителей, включая кислород воздуха. Кетоны в мягких условиях не окисляются.

Оксид серебра в виде аммиачного комплекса 2 OH (реактив Толленса) окисляет альдегиды в карбоновые кислоты, при этом выделяется металлическое серебро. Отсюда происходит название - реакция «серебряного зеркала».

Так же легко альдегиды окисляются гидроксидом меди(II) в щелочной среде.

Обе эти реакции часто используют как качественные для обнаружения альдегидной группы, хотя они неспецифичны по отношению к альдегидам: окислению указанными реагентами подвергаются, например, многоатомные фенолы, аминофенолы, ароматические амины, гидроксикетоны и другие легкоокисляющиеся соединения.

R-C-OR" + ROH: Н

При щелочном гидролизе уходящая группа (RO®) явля-| ется очень плохой, и реакция невозможна. Это свойство - ^устойчивость ацеталей в щелочной среде - используется, ^когда необходимо защитить карбонильную группу. Защита |той или иной функциональной группы (в аминах, спиртах, Цфенолах, олефинах, меркаптанах, С-Н-кислотах и др.) - (очень важная задача в органическом синтезе (глава XXII). [Проиллюстрируем это на примере синтеза глицеринового ^альдегида из легкодоступного акролеина.

CH2=CH-Cf° + КМпО, Н

Действие перманганата калия непосредственно на акролеин приводит к окислению как ^С=СХ^, так и альдегид-Цной группы: сн2-сн-с он он он

акролеин глицериновая кислотауО НС1.

Тоэтому необходима защита альдегидной группы, чего можно достичь переводом ее в ацеталь, например, действи-I этанола в присутствии хлороводорода.

3-хлорпропаналь

СН2-СН2-С-ОС2Н5

1Д-диэтокси-3-хяорпропан

Последний сразу присоединяется к двойной связи одновре-енно с образованием ацеталя. Ключевой стадией синтеза тся регенерация двойной С=С связи в результате де-рохлорирования щелочью с сохранением ацеталя, ус-ойчивого в щелочной среде.

CH2-CH-Cr-OC2H5

OH OH H 1, 1-диэтокси-2,3-дигидроксипропан

Кислотный гидролиз ацеталя в мягких условиях дает требуемый глицериновый альдегид:

Р°г^ Н3Ое УР

сн2-сн-счн? сн2-сн-он он ос2н5 он он н

2,3-дигидроксипропаналь, глицериновый альдегид Из-за пространственных затруднений кетоны при взаимодействии со спиртами образуют полукетали значительно труднее по сравнению с альдегидами, образующими полу-ацетали, особенно при объемных группах в кетоне или спирте.

Для защиты карбонильной группы удобно применение гликолей, которые образуют циклические ацетали, например:

^О ц© ^о-сн2

сн3сн2сч- + сн2-сн2 -Н- CH3-CH2-C I

Н ОН ОН Н 0 СНз

2-ЭТНЛ-1,3-диоксалан

Это важно в первую очередь для кетонов, которые не склонны образовывать кетали при взаимодействии с обычными спиртами. Внутримолекулярное образование полу-ацеталей оксиальдегидами и оксикетонами характерно для углеводов, подробно об этом см. в главе XXIII.

Присоединение карбоновых кислот. Альдегиды по аналогии со спиртами могут присоединять карбоновые кислоты (лучше их ангидриды), образуя ацилали:

уксусный альдегид уксусный ангидрид этилидендиацетат

Полимеризация альдегидов. Низшие альдегиды (фор-ьдегид, хуже - уксусный альдегид) способны к поли-еризации, инициатором которой обычно является вода.

Носн2-о-сн2-он + н-с

И т. д. - НО^СН2О^Н

Характер полимерных продуктов зависит от условий?Секции.

Вт В водных растворах формальдегид образует олигомер-Вые линейные полимеры. При упаривании такого раствора рВразуется твердый продукт, параформальдегид. содержа-й от 8 до 100 оксиметиленовых звеньев. Вода, инициируя полимеризацию, одновременно раз-нает полимер, гидролизуя его, поэтому в водных раство-получить высокомолекулярный полимер невозможно, раформальдегид при нагревании, особенно с кислотами, арушается, превращаясь в газообразный формальдегид, |^если это происходит в закрытом сосуде - в триоксан "."пл. 64 "С, т. кип. 115°С).

триоксан

но-|-сн2о--н -?- 9^у

параформальдегид

Заманчивая идея получения высокомолекулярного (л > 1000) полимера из формальдегида привлекала многих известных химиков. Первым полиформальдегид описал еще А. М. Бутлеров в середине XIX века. Второе рождение полимер получил благодаря работам немецкого химика Г. Штаудингера, одного из основателей химии полимеров, выполнившего основные фундаментальные исследования по синтезу и свойствам высокомолекулярного полиформальдегида, в том числе и по химическим методам повышения его стабильности. Однако преодолеть огромные трудности с инженерным воплощением синтеза и наладить промышленный выпуск и переработку высокомолекулярного полиформальдегида удалось впервые только в 1959 году (фирма «Дюпон»).

В настоящее время полиформальдегид получают в виде гомополимера с концевыми гидроксигруппами, превращенными для предотвращения деполимеризации в простые

или сложные эфиры (делрин, тенак), или сополимера формальдегида с 2,5-3,0% окиси этилена, 1,3-диоксолана

(I J) и др. (целкон, СФД, хостаформ) с молекулярной О

массой 40-120 тыс.

CH3-C-O-J-CH2OJ-C-CH3

полиформальдегид (делрин, тенак)

Полиформальдегид, как прекрасный конструкционный материал, находит все более широкое применение в машине-, приборостроении, для формования волокон.

79.3.1.3. Реакции с галогенцентрированными нуклеофилами

Галогенанионы являются слабыми нуклеофилами (хорошие уходящие группы), a HHal образуют с альдегидами и кетонами, как отмечалось выше, неустойчивые продукты присоединени

АЛЬДЕГИДЫ [сокр. от новолат. al(cohol)dehyd(rogenatum) -алкоголь, лишенный водорода], орг. соед., содержащие альдегидную группу СНО. По номенклатуре ИЮПАК назв. А. производят прибавлением к назв. соответствующего углеводорода суффикса "аль" или к назв. углеводорода, содержащего на один атом С меньше, суффикса "карбальдегид "; в первом случае углерод альдегидной группы нумеруется цифрой 1, во втором-альдегидная группа в нумерацию цепи не включается. В полифункциональных соед. альдегидная группа обозначается приставкой "формил", напр. соед. ОСНСН 2 СН (СНО)СН 2 СНО наз. 1,2,3-пропантрикарбальдегид или 3-формилпентандиаль; нек-рые А. имеют тривиальные названия (см. табл.).

СВОЙСТВА АЛЬДЕГИДОВ

В ИК-спектрах А. характеристич. полосы поглощения v С=о лежат в области 1740-1720 см -1 (алифатич. А.), 1715-1695 см -1 (ароматич.), 1705-1685 см -1 непредельные); V C _ H -B области 2880-2650 см -1 . Хим. сдвиг альдегидного протона в спектрах ЯМР (1 Н)-в области 9,4-9,7 м.д. (алифатич. А.) и 9,6-10,1 м.д. (ароматич.). Характерный дублет в спектрах ЯМР (13 С), обусловленный группой 13 СНО - в области 190-205 м.д. (на 5-10 м.д. в более сильном поле, чем сдвиги 13 СО соответствующих кетонов). Электронные спектры содержат полосы с 290 нм для RCHO (R = CH 3 , C 2 H 5 , С 3 Н 7), 345 нм для акролеина и 327 нм для кретонового А. (во всех случаях15-25); масс-спектры (RCHO)-пики, отвечающие ионам (НСО) + , (RCO) + и R + . Если А. имеют атомы Н вположении, то для линейных соед. характерны пики при т/е 44, а дляразветвленных - при т/е 44 + 12и, где п - 1, 2, 3...

А. - один из наиб. реакционноспособных классов орг. соединений. Низшие А. легко полимеризуются. По степени окисленности А. занимают промежут. положение между спиртами и карбоновыми к-тами, чем во многом определяются их св-ва. А. легко окисляются О 2 воздуха до к-т уже при хранении (промежут. продукт - пероксикислота):

Восстанавливаются под действием Н 2 (кат.-Pt или Ni), а также донорами гидрид-ионов, напр. LiAlH 4 и NaBH 4 , в первичные спирты. При восстановлении ароматич. А. металлами или электрохимически получаются лиарилзамещенныегликоли. Диспропорционируют с образованием спирта и к-ты: 2С 6 Н 5 СНО + Н 2 О -> С 6 Н 5 СН 2 ОН + С 6 Н 5 СООН (р-ция Канниццаро) или сложного эфира: 2RCHO -> RCOOCH 2 R (р-ция Тищенко). Восстанавливаются спиртами в присут. алкоголята А1 (р-ция Меервейна-Понндорфа-Верлея): RCHO + (СН 3) 2 СНОНRCH 2 OH + (СH 3) 2 = О. Ароматич. А. вступают в бензоиновую конденсацию.

Вследствие поляризации связи А. способны присоединять по карбонильной группе нуклеофилы: воду, спирты, амины и др. Обычно А. значит. активнее в р-циях с нуклеофилами, чем кетоны. наиб. легко реагирует формальдегид , к-рый в водном р-ре находится преим. в гидра-тированной форме. В спиртовом р-ре А. образуют последовательно полуацетали и ацетали: RCHO + R"OH -> RCH(OR")OH RCH(OR") 2 , при взаимод. с гидро-ксиламином-оксимы RCH=NOH, с гидразином-гидра-зоны RCH=NNH 2 и азины, с первичными аминами-основания Шиффа (азометины) RCH=NR"; со вторичными аминами A. RCH 2 CHO дают енамины RCH=CHNR 2 . Из СН 2 О и NH 3 в пром-сти получают гексаметилентетрамин (уротропин). Образование ацеталей и енаминов используется в синтезе как метод защиты альдегидной группы; р-ция А. с NaHSO 3 , приводящая к кристаллич. аддуктам, - для выделения и очистки А.

Исключительно важна в орг. синтезе альдольная конденсация с образованием гидроксиальдегидов . Последние легко отщепляют воду, превращаясь внепредельные альдегиды (кретоновая конденсация):

В сходных р-циях ароматич. А. с ангидридами карбоновых к-т (р-ция Перкина), а также алифатич. и ароматич. А. с эфирами малоновой к-ты (р-ция Кнёвенагеля) образуются соответственнонепредельные кислоты или их эфиры, например:

Конденсация А. с эфирами янтарной к-ты приводит к алкилиденянтарным к-там (р-ция Штоббе), с аминокислотами - к азлактонам (р-ция Эрленмейера - Плёхля). Нуклеоф. присоединение по карбонильной группе А. лежит в основе синтеза: спиртов - взаимод. А. с реактивами Гриньяра или другими металлоорг. соед., а также с ацетиленом (р-ция Реппе): 2СН 2 О + НССН -> НОСН 2 СССН 2 ОН; аминокарбонильных соед.-взаимод. А. или кетонов с СН 2 О и аминами (р-ция Манниха): СН 3 СОСН 3 + СН 2 О + (С 2 Н 5) 2 МН * НС1 -> СН 3 СОСН 2 СН 2 М(С 2 Н 5) 2 * НС1 + Н 2 О; олефинов - конденсацией А. с алкилиденфосфоранами (р-ция Виттига): RCH 2 O + (С 6 Н 5) 3 -СН 2 -> RCH=CH 2 + (С 6 Н 5) 3 РО; глицидных эфиров - р-цией А. с эфирамигалогенкарбоновых к-т (р-ция Дарзана):

Карбонильная группа А. способна участвовать также в р-циях Анри, Кижнера - Вольфа, Лейкарта, Штреккера и др. А. (гл. обр. СН 2 О) реагируют как электроф. реагенты с олефинами, образуя 1,3-диоксаны и 1,3-гликоли (р-ция Принса), напр.:

Электроф. замещение в ароматич. ядре под действием А. приводит к арилкарбинолам. Р-ция СН 2 О с фенолами лежит в основе произ-ва феноло-формальд. смол.

При гомолитич. присоединении А. к олефинам, инициируемом пероксидами или О 2 , образуются кетоны, при фотохим. р-ции А. с олефинами - оксациклобутаны (оксетаны), напр.:

А. декарбонилируются (кат.-Rh) с образованием углеводородов.

К А. относятся важнейшие моно- и олигосахариды - глюкоза, лактоза и др. Содержатся А. в эфирных маслах, напр. цитраль - в лемонграссовом (до 80%) и кориандровом маслах, цитронеллаль - в цитронелловом (~ 30%) и эвкалиптовом, бензальдегид - в масле горького миндаля; плоды ванили содержат 1,5-3% ванилина.

Дегидрирование спиртов над Ag, Си или монохромовыми катализаторами - наиб. общий пром. метод произ-ва А. (в осн. формальдегида и А. состава С 5 и выше). Ацетальдегид производят гл. обр. окислением этилена, а также каталитич. гидратацией ацетилена (р-ция Кучерова), акролеинокислением пропилена, пропионовый и масляный А. - гидроформилированием соотв. этилена и пропилена. А. синтезируют в пром-сти также каталитич. восстановлением карбоновых к-т (гл. обр. высших) муравьиной к-той, гидролизом дигалогенозамещенных углеводородов.

Препаративные методы получения А.: окисление спиртов хроматами или кетонами в присут. алкоголятов А1 (р-ция Оппенауэра); озонолиз олефинов; восстановление разл. производных карбоновых к-т, напр. хлорангидридов-Н 2 в присут. Pd (р-ция Розенмунда), нитрилов-гидридами металлов с послед. гидролизом образующихся альдиминов и т.п.; взаимод. реактивов Гриньяра с ортомуравьиным эфиром; перегруппировка аллилвиниловых эфиров (перегруппировка Клайзена); окисление 1,2-гликолей йодной к-той или (СН 3 СОО) 4 Рb, а также р-ции Даффа, Нефа, Раймера-Тимана, Соммле, синтезы Гаттермана и Гаттермана- Коха.

Для качеств. определения А. обычно применяют р-р AgNO 3 в избытке водного р-ра NH 3 (образование серебряного зеркала) или реактив Фелинга-щелочной р-р, содержащий CuSO 4 и соль винной к-ты (выделение красного осадка Си 2 О). Эти реагенты не взаимодействуют с кетонами.

А. применяют для получения спиртов (бутиловых, 2-этилгексанола, пентаэритрита и др.), карбоновых к-т и их производных (напр., уксусной, надуксусной, уксусного ангидрида, винилацетата,ацетопропилацетата), полимеров, антиоксидантов, пиридиновых оснований и др. А., содержащие 8-12 атомов С,-душистые в-ва. наиб. объем мирового произ-ва А. (неск. млн. т/год) приходится на альдегиды С 1 -С 4 .

А. раздражают слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей, вредно влияют на нервную систему. С увеличением числа атомов углерода в молекуле раздражающее действие ослабевает. Ненасыщенные А. обладают более сильным раздражающим действием, чем насыщенные.

См. также Акролеин, Анисовый альдегид , Ацетальдегид , Бензальдегид , Коричный альдегид . Масляный альдегид , Пропионовый альдегид , Салициловый альдегид , Формальдегид и др.

Лит.: Робертс Д.Д., КасериоМ.К., Основы органической химии, пер. с англ., т. 2, М., 1978; Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, пер. с англ., ч. 2, М., 1973, с. 51-91; Бреттль Р., в кн.: Общая органическая химия, пер. с англ., т. 2, М., 1982, с. 488-569; Kirk-Othmer encyclopedia. 3 ed, v. I, N. Y.-, 1978, p. 790-98. М.Г.Виноградов.

В некоторых синтезах молекулу приходится подвергать столь жестким химическим воздействиям, что функциональные группы, которые необходимо сохранить в молекуле, разрушаются. Это имеет место, например, в следующем синтезе:

Реакция дегидрогалогенирования проводится под действием оснований, но в этих условиях может происходить альдольная конденсация. Чтобы предотвратить этот нежелательный процесс, нужно «защитить» чувствительную к действию оснований альдегидную группу, превратив ее в ацеталь. Вообще говоря, определенную функциональную группу можно «защитить» или «блокировать», если превратить ее в производное, устойчивое в условиях последующей реакции. Позднее можно регенерировать первоначальную группу, избирательно удаляя «защиту». Такой подход в применении к упомянутой выше реакции дегидрогалогенирования иллюстрирует следующий синтез:

Аналогичный метод был использовандля синтеза пропаргилового альдегида из акролеина через промежуточный диэтилацеталь:

В некоторых случаях может показаться, что необходимо защитить определенную функциональную группу в процессе синтеза. Но фактически надо просто изменить порядок проведения отдельных стадий синтеза.

Рассмотрим синтез 4-кетомасляной кислоты из 4-бром-бутена-2 с введением защитной группы:

Однако необходимость в защите отпадает, если формирование групп проводить в таком порядке, чтобы наиболее активная образовывалась на последнем этапе:

Ниже приводятся некоторые реагенты, наиболее широко используемые для защиты различных функциональных групп.

Спецкурс “Стратегия органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Курс является продолжением спецкурса “Методы органической химии” и знакомит студентов с основными современными подходами к планированию многостадийных синтезов. В основу курса положен ретросинтетический анализ. Материал систематизирован по типам ретронов. Основное внимание в курсе уделяется решению задач и рассмотрению описанных в литературе синтезов сложных органических соединений – в основном природных объектов (стероиды, простагландины, алкалоиды и т. п.).

I. Защитные группы в синтезе.

1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, п-метоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная, триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная, 4-метокси-5, 6-дигидропиранильная, 3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые, тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных карбонильных групп в молекуле.
6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная, фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)э тандиола-1, 2.
10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности.

II. Основные понятия ретросинтетического анализа.

1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы трансформов: расчленение(D), сочленение (R), введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI), перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные. Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M. Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL / SOS, принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа валеранона.
Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых укусов”. Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи.
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов ретронов, с одержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии.

III. Ретроны, предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом(X, Y-ретроны).

1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углерод-гетероатом: 1, 1- и 1, 2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S - алкилтиурониевых солей.
2. Расчленение 1, 3- X, Y - ретрона на базе присоединения к α, β -непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового эфира.

IV. Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом.
Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом .

1. Расчленение 1, 1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магни й- и литийорганическими соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO) + .
Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC - . Расчленение α - амино - и α - гидроксикислот на базе 1, 1- C, X - ретрона. Синтез α - аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1, 2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных соединений на базе 1, 2-ретрона. Два случая однозначного галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей группы (COOEt или CH=O)в a -положение кетона для устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH 2 -.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1, 3-ретрона.

V. Ретрон Дильса-Альдера.

1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” (- циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1, 4-циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов. Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их стерео-соотношение.
4. a - Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. a - Нитроалкены как реагенты для синтеза циклогексиламинов.

VI. Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1, n-ретроны).
Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-ретроны.

1. Синтоны, возникающие при расчленении 1, 2-бифункционального ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д. Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей дитианов, и a - литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как эквивалент ацил-аниона.
Сведение a - функционализированных карбонильных соединений к ацетиленам; a - амино -, a - гидроксикислот и 1, 2-диолов - к циангидринам. Сведение a - функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1, 2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование a - дикарбонильных соединений).
Анализ 1, 2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений Ti (3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1, 3-Ретрон на базе дикарбонильных и b - гидроксикарбонильных соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы, позволяющие проводить расчленение 1, 3-ретрона. Синтезы на основе g - бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1, 3-циклогександиона.
3. Сведение 1, 4-ретрона к 1, 4-дикарбонильным соединениям. Применение a - галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при анализе 1, 4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C = C -связи. 1, 4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного типа.
Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α, β -непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1, 4-ретрона на базе Umpolung.
4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1, 5-ретрона на базе 1, 5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1, 5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических b - дикетонов.
5. Анализ 1, 6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону Дильса-Альдера как основная тактика анализа 1, 6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе - сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1, 5-диенов (Коуп), аллил-винилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (Арндт-Эйстерт, Вольф), a - галокетонов (Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.

VII. Подходы к созданию циклических структур.

Кинетические и термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям.
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации a, a "- дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое - циклоприсоединение. Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной связи.
Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спиро-аннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических соединений (в том числе – по Берчу).
Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена. 1, 3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез нитронов на базе N -окисей аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона, булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов на примерах синтеза ферругинола, a - бисаболена и триспоровой кислоты.

VIII. Примеры синтеза природных и родственных соединений.

Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, b-транс -бергамотен, гельминтоспораль, (+)- гербоксидиен, кокцинеллин, лейкотриен А 1, луцидулин, метиленомицин А, мультистриатин, пенталенен, пенталенолактон, простагландины F2 a и E2, сиренин, (±) спартеин, (+)- спартеин, тестостерон, тетрациклин, Е, Е-фарнезол, полусинтетические пенициллины, цедрен, цедрол, эстрон.

Рекомендуемая литература.
1. К. Бюлер, Д. Пирсон, Органические синтезы, ч. 1 и 2, М., Мир, 1973.
2. R. K. Mackie, D. M. Smith, R. A. Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3 rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3. H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, New York, 1965; 2 nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4. Michael B. Smith, Organic Synthesis / McGrow -Hill, Inc., N. -Y., 1994; 2 nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. Защитные группы в органической химии, ред. Дж. М акОми, М., Мир, 1976.
6. T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., Wiley, New-York., 1991; P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed., Wiley, New-York, 1999.
7. S. Warren, Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1983.
8. S. Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1982.
9. E. J. Corey, X. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N. -Y., 1989.
10. T. - L. Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N. -Y., 1994.
11. I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.

Программа составлена
доц. Дядченко В. П.